DOTA-FAP2286_肿瘤_结构_成像

一、基本信息

DOTA - FAP2286 是一种极具潜力的靶向肿瘤诊疗试剂 。其中，FAP2286 最早由德国生物公司 3B Pharmaceuticals GmbH 对一系列适合放射性核素标记的肽结构编号而来，是一种强效且高选择性的 FAP 结合肽 。成纤维细胞活化蛋白（FAP）在活化的癌症相关成纤维细胞表面高表达，而在正常组织中有限表达 。FAP2286 与 FAP 结合的平均 IC₅₀值为 2.7 nM，由环肽组成，具备结构稳定和酶解稳定等优势 。

DOTA 则是一种放射性核素螯合剂，全称为 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸 。它能够与多种放射性核素（如⁶⁸Ga、¹¹¹In、¹⁷⁷Lu 等）形成稳定的络合物 。将 DOTA 与 FAP2286 连接，就构建出了 DOTA - FAP2286 这一复合物，使其兼具靶向肿瘤细胞的能力以及与放射性核素结合用于成像或治疗的特性 。从结构组成来看，DOTA - FAP2286 由新型 FAP 特异性多肽分子（即 FAP2286）、核素螯合基团 DOTA 以及中间连接臂组成，其解离常数（kd 值）仅为 0.4 - 1.4 nM 。 供应商：上海楚肽生物科技有限公司

二、结构特性

多肽部分结构

FAP2286 的环肽结构赋予了它独特的稳定性 。环肽中的氨基酸残基通过肽键首尾相连形成环状，减少了末端效应，使得多肽链不易被酶解 。其氨基酸序列中的特定残基，如半胱氨酸等，可能参与形成分子内二硫键，进一步稳定环肽结构 。这种稳定的结构有助于 FAP2286 保持与 FAP 的高亲和力，在复杂的生物环境中维持其功能 。同时，环肽结构也决定了 FAP2286 的空间构象，使其能够以特定的取向与 FAP 分子精准结合 。例如，环肽上某些氨基酸残基的侧链基团可能与 FAP 的活性位点或结合口袋互补匹配，通过氢键、离子键和疏水相互作用等，形成稳定的复合物 。

DOTA 结构与连接方式

DOTA 分子具有多个羧基和氮原子，这些原子能够与放射性核素形成配位键 。其笼状结构可以将放射性核素包裹在其中，提供良好的化学稳定性 。在 DOTA - FAP2286 中，DOTA 通过中间连接臂与 FAP2286 相连 。连接臂的长度和化学性质会影响整个复合物的空间构象和功能 。合适长度的连接臂能够保证 DOTA 与放射性核素结合后，不影响 FAP2286 与 FAP 的结合能力，同时也使得放射性核素在发挥成像或治疗作用时，能够处于合适的空间位置 。连接臂可能含有可旋转的化学键，赋予复合物一定的柔性，使其在与不同靶点结合或在体内运输过程中，能够进行构象调整，以适应不同的环境 。

三、作用机理

靶向结合

DOTA - FAP2286 的 FAP2286 部分能够特异性地识别并结合肿瘤组织中高表达的 FAP 。由于 FAP 在肿瘤相关成纤维细胞表面的高丰度，DOTA - FAP2286 可以高效地富集在肿瘤部位 。这种靶向结合作用是基于 FAP2286 与 FAP 分子之间的高度特异性相互作用 。一旦结合，DOTA - FAP2286 就能够将与之螯合的放射性核素精准地递送至肿瘤组织 。在肿瘤微环境中，DOTA - FAP2286 与 FAP 的结合具有高度选择性，相较于正常组织，肿瘤组织中 FAP 的高表达使得 DOTA - FAP2286 能够优先在肿瘤部位聚集，从而提高了对肿瘤组织的靶向性 。

成像与治疗原理

当 DOTA 螯合放射性核素用于成像时，如⁶⁸Ga - DOTA - FAP2286，放射性核素会发射出 γ 射线或正电子 。正电子发射体层成像（PET）设备可以检测到这些射线，从而生成肿瘤部位的影像 。由于 DOTA - FAP2286 在肿瘤组织中的高摄取，PET 图像能够清晰地显示肿瘤的位置、大小和形态 。在治疗方面，以 ¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 为例，¹⁷⁷Lu 发射的 β 粒子具有一定的能量和射程 。当 ¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 富集在肿瘤组织后，β 粒子可以对周围的肿瘤细胞产生电离辐射作用，破坏肿瘤细胞的 DNA 结构，导致 DNA 双链断裂，进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡 。同时，β 粒子的辐射还可能对周围的 FAP 阴性肿瘤细胞产生 “旁观者效应”，扩大治疗效果 。

四、研究进展

临床前研究

在临床前实验中，科研人员通过细胞实验和动物模型对 DOTA - FAP2286 进行了深入研究 。细胞实验表明，DOTA - FAP2286 能够特异性地结合 FAP 阳性细胞，且结合能力不受细胞培养条件的显著影响 。在动物模型中，使用不同放射性核素标记的 DOTA - FAP2286 展现出良好的生物分布特性 。例如，⁶⁸Ga - DOTA - FAP2286 在 FAP 阳性肿瘤模型中能够快速且持续地被肿瘤组织摄取，并通过肾脏清除，而在正常组织中的摄取极少 。¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 在动物体内对 FAP 阳性肿瘤表现出抗肿瘤活性，且在实验过程中未观察到明显的体重减轻等毒副作用 。同时，研究人员还对 DOTA - FAP2286 的药代动力学进行了研究，明确了其在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，为后续临床应用提供了重要参考 。

临床试验

目前，关于 DOTA - FAP2286 的临床试验正在逐步开展 。德国 Zentralklinik Bad Berka 诊疗中心的 Richard P. Baum 团队开展了使用 ¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 进行肽靶向放射性核素治疗（PTRT）的人体研究 。该研究纳入了 5 例胰腺癌、4 例乳腺癌，1 例卵巢癌和 1 例直肠癌进展或转移患者 。结果显示，患者对 ¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 的平均给药活性为 5.8 ± 2.0 GBq（范围：2.4 - 9.9 GBq），且耐受性良好，无不良症状或临床可检出的药物作用被记录或报告 。全身有效剂量为 0.07 ± 0.02 Gy/GBq (范围 0.04 – 0.1)，肾脏、红骨髓的平均吸收剂量分别为 1.0 ± 0.6 Gy/GBq (范围 0.4 – 2.0) 和 0.05 ± 0.02 Gy/GBq (范围 0.03 – 0.09) 。此外，在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》报道了全球首例采用 (¹⁷⁷Lu) Lu - DOTA - FAP2286 成功治疗卵巢神经内分泌癌的案例，患者肿瘤标志物显著下降，症状大幅改善 。但也有研究指出，在部分卵巢癌患者的治疗中，虽然患者对治疗耐受性良好，但肿瘤标志物 CA - 125 出现升高，疾病仍出现进展 。总体而言，DOTA - FAP2286 在多种癌症治疗中展现出一定潜力，但仍需更多大规模、多中心的临床试验来进一步验证其安全性和有效性 。

五、潜在应用

肿瘤诊断

DOTA - FAP2286 与放射性核素结合后，可作为一种高效的肿瘤显像剂 。以⁶⁸Ga - DOTA - FAP2286 为例，其 PET/CT 显像在多种肿瘤类型（包括胰腺癌、乳腺癌、肉瘤、肝癌、胃癌、鼻咽癌等）中显示出高灵敏度 。与传统的 PET 显像剂 ¹⁸F - FDG 相比，在部分肿瘤中，⁶⁸Ga - DOTA - FAP2286 能够显示出更清晰的肿瘤轮廓和更多的转移灶，对肿瘤的初始分期及治疗后再分期具有较高的诊断效能 。在一些 FDG 摄取不明显的肿瘤中，⁶⁸Ga - DOTA - FAP2286 可能提供更准确的诊断信息，有助于医生制定更精准的治疗方案 。

肿瘤治疗

¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 在肿瘤治疗方面具有广阔的应用前景 。对于 FAP 阳性的肿瘤患者，尤其是那些对传统手术、化疗、放疗等治疗手段不响应或已经转移的晚期癌症患者，¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 提供了一种新的治疗选择 。通过靶向 FAP 阳性肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞，¹⁷⁷Lu 发射的 β 粒子能够对肿瘤组织进行精准放疗，减少对正常组织的损害 。在临床研究中，部分患者接受 ¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 治疗后，症状得到改善，肿瘤标志物下降 。未来，随着研究的深入，¹⁷⁷Lu - DOTA - FAP2286 有望成为一种重要的肿瘤治疗手段，与其他治疗方法联合使用，进一步提高肿瘤患者的生存率和生活质量 。

产品信息来源：楚肽生物

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